برای بیش از یک دهه، پل ریدکر نظرات داور را در مورد یکی از اولین پیشنهادهای کمک مالی خود به دیوار دفترش چسبانده بود. نظرات کوبنده بود و ایده های او را "ساده لوحانه" و بدتر از آن خواند. برای Ridker، این مقاله دشواری رفع انسدادهای ناشی از خرد علمی مرسوم را ارائه می‌کند.
ریدکر، متخصص قلب و اپیدمیولوژیست در بیمارستان زنان بریگهام و زنان در بوستون، ماساچوست، در مورد پیشنهاد خود برای جستجوی ارتباط بین التهاب و بیماری های قلبی عروقی گفت: «در آن زمان این برخلاف همه اصول اعتقادی بود. در اوایل دهه 1990، اکثر محققان بر این باور بودند که تصلب شرایین - تجمع رسوبات چربی معروف به پلاک در رگ‌های خونی که می‌تواند به حملات قلبی و سکته مغزی کمک کند - کم و بیش منحصراً توسط کلسترول اضافی در خون ایجاد می‌شود.
پیشنهاد ریدکر در مورد التهاب آنقدر غیرعادی بود که حتی پس از اینکه او و تیمش راهی برای جمع‌آوری داده‌های اولیه امیدوارکننده بدون بودجه یافتند، پیشنهاد آنها برای بار دوم رد شد (در نهایت بودجه تامین شد). در سال 1997، آنها گزارش دادند که مردان میانسال با سطوح بالای نشانگر التهابی معروف به پروتئین واکنشی C (CRP) بدون توجه به سطح کلسترول خون، در معرض خطر حمله قلبی و سکته مغزی قرار دارند.1.
روزنامه نقطه عطفی بود. این ایده که بیماری قلبی عروقی یک بیماری التهابی است امروزه به طور گسترده پذیرفته شده است. در چند سال گذشته، تعداد انگشت شماری از آزمایش‌های بالینی بزرگ، درک مسیرهای درگیر را بهبود بخشیده و منجر به استفاده از درمان‌های ضد التهابی جدید برای بیماری‌های قلبی عروقی در کلینیک شده است.
گوران هانسون، متخصص قلب در موسسه کارولینسکا در استکهلم، گفت: «این کارآزمایی‌ها برای ارائه شواهدی برای این مفهوم که التهاب نه تنها یک عامل خطر و عامل بیماری‌زا است، بلکه در واقع جزء قابل درمان فرآیند بیماری است، بسیار مهم بود.
رابین چاودری، متخصص قلب در آکسفورد می‌گوید، اما تبدیل این اثبات مفهوم به یک عمل گسترده، محققین را ملزم می‌کند تا مشخص کنند در کجای بدن التهاب رخ می‌دهد، که به بیماری‌های قلبی عروقی کمک می‌کند، و اینکه سلول‌ها و مولکول‌های درگیر از فردی به فرد دیگر متفاوت هستند. دانشگاه، انگلستان او گفت: «این یک موضوع دقت است. اصطلاح التهاب خیلی ضعیف استفاده می شود.
نشانگرها و مکانیسم ها
حتی در اوایل دهه 1990، شواهد حاکی از آن بود که کلسترول تمام ماجرا نیست. به هر حال، نزدیک به نیمی از حملات قلبی و سکته مغزی در ایالات متحده در افرادی رخ داده است که کلسترول بالایی نداشته اند. حدود یک چهارم در افرادی بود که یک عامل خطر شناخته شده قلبی عروقی نداشتند. و ارتباط با التهاب نیز کاملاً جدید نبود. در اواسط دهه 1880، پاتولوژیست آلمانی، رودولف ویرچو، سلول های التهابی را در پلاک های آترواسکلروتیک تشخیص داد. با این حال، نظریه‌های مربوط به التهاب نتوانستند محبوبیت پیدا کنند زیرا "تقریبا هیچ شواهد بالینی وجود نداشت."
تحقیقات Ridker به پر کردن قطعه گم شده پازل کمک کرد. اما او تنها بدعت گذار نبود که در دهه 1990 به التهاب فکر کرد. محققان به رهبری مارک پپیس از دانشگاه کالج لندن نیز CRP را با بیماری های قلبی عروقی مرتبط دانسته اند.2و همچنین یک پروتئین متصل به نام آمیلوئید A سرم، اعتباری را به تاریخچه در حال ظهور التهاب اضافه می کند.
CRP راه اصلی برای اندازه‌گیری التهاب مرتبط با بیماری‌های قلبی عروقی باقی می‌ماند، اگرچه هیچ نقشی در خود آترواسکلروز ندارد. در عوض، CRP توسط کبد به عنوان یک سیگنال التهاب در سایر نقاط بدن تولید می شود. CRP به ویژه با مسیری مرتبط است که شامل مولکول های سیگنال دهنده اینترلوکین (IL) -1β، IL-18 و IL-6 است که در سال های اخیر به عنوان بازیگران کلیدی در تصلب شرایین ظاهر شده اند.
اما کشت سلولی و مطالعات حیوانی بسیاری از سلول‌ها و مولکول‌های دیگر را نشان داده است که به این فرآیند کمک می‌کنند. هنگامی که کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) به دیواره سرخرگ می چسبد یا وارد آن می شود، باعث آزاد شدن مولکول های سیگنالینگ پیش التهابی می شود. این مولکول ها گلبول های سفید معروف به مونوسیت ها را جذب می کنند که در دیواره سرخرگ می نشینند. در آنجا، مونوسیت ها به سلول های فوم اشباع شده با لیپید تبدیل می شوند که مولکول های سیگنالی بیشتری را برای حمایت از التهاب ارسال می کنند. سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T نیز توسط تکه‌های LDL تجزیه شده فعال می‌شوند و می‌توانند به ایجاد حمله قلبی کمک کنند.
چنین یافته هایی نشان می دهد که بیماری قلبی عروقی شامل تعامل بین کلسترول و التهاب است. ارین میچوس، متخصص قلب از دانشگاه جانز هاپکینز در بالتیمور مریلند، گفت: «شما برای ایجاد پلاک آترواسکلروتیک به کمی سوخت - در این مورد به کلسترول - نیاز دارید. اما این التهاب بعدی است که آترواسکلروز را بدتر می کند. "التهاب قطعا آتش است."
تست کن دوباره تست کن
در اوایل دهه 2000، شواهد رو به رشدی مبنی بر اینکه استاتین ها، دسته ای از داروهای کاهنده چربی که به افراد مبتلا به بیماری های قلبی عروقی داده می شود، نیز اثر آرام بخشی بر التهاب داشتند، فرصتی برای آزمایش اینکه آیا درمان التهاب می تواند به کنترل آترواسکلروز کمک کند یا خیر، فراهم کرد.
ریدکر و همکارانش نزدیک به 18000 نفر را با کلسترول پایین اما سطح CRP بالا استخدام کردند و نیمی از آنها را به طور تصادفی برای مصرف یک استاتین و نیمی دیگر را به دارونما تقسیم کردند.3. در این مطالعه که JUPITER نامیده می شود (منطقی برای استفاده از استاتین ها در پیشگیری: مطالعه مداخله ای که روزوواستاتین را ارزیابی می کند)، افرادی که این دارو را مصرف کردند، متوجه کاهش 44 درصدی در خطر حمله قلبی، سکته مغزی یا سایر اورژانس های قلبی عروقی شدند. نتایج ژوپیتر که در سال 2008 گزارش شد، به تغییر عملکرد بالینی کمک کرد - به ویژه برای مدیریت افرادی که هنوز حمله قلبی یا سکته نداشته اند. میچوس می گوید در افرادی که در معرض خطر متوسط یا نامشخص بیماری قلبی عروقی هستند، افزایش CRP ممکن است نشان دهنده نیاز به درمان با استاتین باشد.
با این حال، مطالعه Jupiter پاسخ قطعی به این سوال ارائه نکرد که آیا استاتین ها با کاهش التهاب یا کاهش چربی به افراد کمک می کنند. ریدکر گفت: "تنها راه برای آزمایش واقعی فرضیه التهاب این است که به آنها نوعی مداخله کنیم که کاملاً مهار کننده التهاب باشد."
برای انجام این کار، ریدکر و تیمش مطالعه دیگری را آغاز کردند4به نام CANTOS (مطالعه نتیجه ترومبوز ضد التهابی Canakinumab). این آزمایش نشان می‌دهد که آیا canakinumab، یک آنتی‌بادی مونوکلونال ساخته شده توسط Novartis در بازل، سوئیس، که IL-1β را مهار می‌کند، اما تأثیری بر چربی‌ها ندارد، می‌تواند خطر حملات قلبی و سکته مغزی را در حدود 10000 نفر با CRP بالا کاهش دهد که قبلاً دارای CRP هستند. حمله قلبی. تیم تحقیقاتی در سال 2017 اعلام کرد افرادی که این دارو را علاوه بر درمان استاندارد دریافت کرده‌اند، 15 تا 17 درصد کمتر احتمال دارد که دچار حمله قلبی یا سکته مغزی یا مرگ در اثر یک رویداد قلبی عروقی شوند، نسبت به افرادی که دارونما دریافت کرده‌اند.
این یافته ها به عنوان شواهد مفهومی برای درمان ضد التهابی در بیماری های قلبی عروقی به طور گسترده مورد استقبال قرار گرفت. اما برخی با احتیاط بیشتری به نتایج نگاه می کنند. چاودری گفت: مزیت متوسطی که در این مطالعه مشاهده شد، سیگنالی است مبنی بر اینکه ممکن است درمان گروه مناسبی از افراد را هدف قرار نداده باشد. او گفت که کارآزمایی‌های بالینی «به شخصی‌سازی یا هدف‌یابی دقیق این درمان‌ها نزدیک نمی‌شوند»، و افزود که برای درک این موضوع به مطالعات دقیق‌تری مانند بیان ژن در سلول‌های ایمنی گرفته‌شده از پلاک‌های آترواسکلروتیک نیاز است.
مانند بسیاری از داروهای آنتی بادی مونوکلونال، کاناکینوماب بسیار گران است - و پس از مواجهه با موانع نظارتی از سوی آژانس های ایالات متحده و اروپا، Novartis تصمیم گرفت به دنبال تایید برای استفاده در بیماری های قلبی عروقی نباشد. این مقداری اشتیاق به درمان های ضد التهابی را کاهش داده است.
همین کار توسط نتایج یک مطالعه دوم به نام CIRT (تست کاهش قلب و عروق) انجام شد. در جریان است5ریدکر و همکارانش آزمایش کردند که آیا متوترکسات - یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی شناخته شده و ارزان - می تواند حملات قلبی، سکته مغزی و مرگ های قلبی عروقی را در حدود 4800 نفر مبتلا به بیماری عروق کرونر و دیابت نوع 2 یا سندرم متابولیک کاهش دهد. اما این دارو هیچ تأثیری بر این نتایج ندارد و سطح IL-1β، IL-6 یا CRP را نیز کاهش نمی دهد.
با این حال، Ridker معتقد است که نتایج منفی هنوز اطلاعات مفیدی را ارائه می دهد. او گفت در زمانی که CANTOS و CIRT طراحی شدند، "ما مطمئن نبودیم که کدام یک از مسیرهای التهابی هدفمند متفاوت است." فقدان آشکار هیچ اثری بر IL-1β، IL-6 یا CRP در CIRT ناموفق نشان می‌دهد که داروهای ضدالتهابی برای آترواسکلروز باید از این طریق مورد هدف قرار گیرند، همانطور که canakinumab انجام می‌دهد.
بازگشت به اصول اولیه
محققان در حال نزدیک شدن به مجموعه ای از میوه های درمانی از بسیاری از مطالعات التهاب هستند. ریدکر گفت: نتایج امیدوارکننده در سال گذشته از دو مطالعه کنترل شده با دارونما روی کلشی سین، دارویی که برای درمان آرتریت مانند نقرس استفاده می شود، "تأیید مستقلی از آنچه در CANTOS دیدیم را ارائه می دهد." کلشی سین همان مسیر التهاب را هدف قرار می دهد که کاناکینوماب.
ما دارویی داشتیم که بیش از یک قرن به عنوان بی خطر شناخته شده بود، که به طور گسترده در دسترس بود، خوراکی و ارزان بود. ژان کلود تاردیف، متخصص قلب در موسسه قلب و عروق مونترال در کانادا، گفت: بنابراین برای ما، این یک عامل آزمایش عالی بود. تاردیف یکی از دو مطالعه در مورد کلشی سین را رهبری کرد6، معروف به COLCOT (کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی کلشیسین) که شامل 4745 شرکت کننده است.
در COLCOT، کلشی سین منجر به کاهش 23٪ در حوادث قلبی یا مرگ در آینده می شود. در یک آزمایش کمی بزرگتر7 LoDoCo2 نامیده می شود (کولشی سین 2 با دوز پایین)، کاهش 31٪ است. در واقع، تجزیه و تحلیل مقرون به صرفه بودن داده های COLCOT نشان داد که این دارو معامله بسیار خوبی بود. تردیف می گوید: «هر بار که به بیماری که اخیراً دچار حمله قلبی شده است، کلشی سین می دهید، در واقع هزینه کلی سیستم سلامت را کاهش می دهید.
برخی از متخصصان قلب در حال حاضر شروع به تجویز کلشیسین برای افراد خاص مبتلا به بیماری های قلبی عروقی کرده اند. اما محققان همچنین در حال آغاز مطالعات بیشتری بر روی کلشی سین و سایر داروهای ضد التهابی هستند. تاردیف در حال برنامه ریزی مطالعه ای است که نقش کلشی سین را در مراحل اولیه بیماری بررسی می کند و آزمایش می کند که آیا این دارو از اولین حمله قلبی در 10000 نفر مبتلا به دیابت نوع 2 جلوگیری می کند یا خیر.
در جلسه کالج آمریکایی قلب که تقریباً در ماه می برگزار شد، ریدکر آزمایش فاز سوم زیلتیکیماب را اعلام کرد، یک آنتی بادی مونوکلونال که IL-6 را هدف قرار می دهد. این اولین دارو در کلاس خود است که به طور خاص برای بیماری های قلبی عروقی ساخته شده است. این آزمایش زیلتیوسیماب را روی 6000 نفر مبتلا به بیماری مزمن کلیوی آزمایش می کند، جمعیتی که در معرض خطر مرگ ناشی از حملات قلبی و سکته هستند اما نمی توانند کلشی سین را که توسط کلیه ها پردازش می شود، مصرف کنند.
سی سال پس از پیشنهاد رادیکال خود، ریدکر هنوز تمایل به بزرگ اندیشی دارد. ظهور نوعی اتحاد بزرگ را متصور است که در آن هم لیپیدها و هم التهاب به عنوان عناصر ضروری در درمان بیماری قلبی دیده می شوند. وی گفت: در آینده این دو مورد را دوباره در کنار هم قرار خواهیم داد. "باور من این است که مقدار آن بیشتر از قطعات خواهد بود. اگر بتوانیم راهی ارزان و ایمن برای کاهش شدید کلسترول و کاهش شدید التهاب در اوایل زندگی پیدا کنیم، شاید واقعا بتوانیم این بیماری را از بین ببریم.
این مقاله بخشی از Nature Outlook: Heart Health است، یک افزونه شخص ثالث که با حمایت مالی اشخاص ثالث تولید شده است. درباره این محتوا.
منابع
-
ریدکر، نخست وزیر و همکاران N. Engl. جی. مد. 336، 973-979 (1997).
-
لیوزو، جی. و همکاران N. Engl. جی. مد. 331، 417-424 (1994).
-
ریدکر، نخست وزیر و همکاران N. Engl. جی. مد. 359، 2195–2207 (2008).
-
ریدکر، نخست وزیر و همکاران N. Engl. جی. مد. 377، 1119–1131 (2017).
-
ریدکر، نخست وزیر و همکاران N. Engl. جی. مد. 380، 752–762 (2019).
-
بعدها، J.-C. و همکاران N. Engl. جی. مد. 381، 2497–2505 (2019).
-
نیدورف، اس ام و همکاران N. Engl. جی. مد. 383، 1838–1847 (2020).
[ad_2]
مقالات مشابه
- چگونه به بازنشستگی خوب در کالیفرنیا
- شرکت صادرات و واردات کالاهای مختلف از جمله کاشی و سرامیک و ارائه دهنده خدمات ترانزیت و بارگیری دریایی و ریلی و ترخیص کالا برای کشورهای مختلف از جمله روسیه و کشورهای حوزه cis و سایر نقاط جهان - بازرگانی علی قانعی
- نحوه استفاده از دستگاه هدایت سنج آزمایشگاهی
- نحوه استفاده از لامل میکروسکوپ
- شرکت صادرات و واردات کالاهای مختلف از جمله کاشی و سرامیک و ارائه دهنده خدمات ترانزیت و بارگیری دریایی و ریلی و ترخیص کالا برای کشورهای مختلف از جمله روسیه و کشورهای حوزه cis و سایر نقاط جهان - بازرگانی علی قانعی
- چرا تعداد مرگ و میر ناشی از کووید از مرگ ناشی از ایدز در ایالات متحده بیشتر است؟
- ریواس-آهک یخچال پای
- روشهای درمانی کربن فعال
- کربن های فعال شده
- خوانندگان به شماره اوت 2021 پاسخ می دهند